Chris, a játék fõhõse egy BSAA nevû csoport tagja, és valami történt a sivatagban, ezért küldik ki körbeszimatolni. Az ellenségek állítólag valamiféle emberi lények intelligenciával, úgyhogy ezúttal mind a zombik, mind pedig a falusiak (ganado) ki lettek szórva a castingon. Az RE5-ben szerepet kap egy hölgyemény is, aki majd ismerõs lesz a sorozat rajongóinak és fontos szerepet tölt be a történetben. Kilétét nem árulta el Takeuchi, azonban az Xbox Live-on és a PlayStation Networkön a hónap végén debütáló teljes trailerben feltûnik majd egy pillanatra.
A játékmenet alapjai változatlanok lesznek, Chris a bal alsó sarokban szobrozik, viszont valami nagy meglepetést kapunk majd a játékmenetben. Korábban lehetett hallani róla, hogy a hõmérsékletnek nagy szerepe lesz a játék során. Takeuchi elmondta, hogy a fény is kihatással lesz a játékmenetre. Sötétbe lépve, esetleg a tûzõ napra kicsámpázva Chris szemének kell egy kis idõ, amíg alkalmazkodik a megváltozott fényviszonyokhoz. Megjelenés kapcsán pontosabb dátum nincs, valamikor 2008-ban. (thx TnS)