Gregory House személye sokban emlékeztet Arthur Conan Doyle Sherlock Holmesára.[14][15] Shore elmondta, hogy mindig is nagy Holmes-rajongó volt, és úgy vélte, a szereplõ közönyössége igazán egyedi vonás.[12] A hasonlóság felfedezhetõ például abban, ahogy House elemzi a páciensek személyiségét,[16] a következtetõ érvelésében,[14] és abban, hogy nem nagyon hajlandó olyan esetekkel foglalkozni, melyek nem érdekesek a számára.[17] Vizsgálati módszerében House rendre kizárja azokat az okokat, amelyek szerinte nem jöhetnek szóba; Holmes is hasonló módszerrel dolgozik.[8] Mindkét szereplõ zenél (House zongorázik, gitározik és harmonikázik, Holmes hegedül) és mindkettõ kábítószerfüggõ (House a Vicodin rabja, Holmes alkalmanként kokaint használ).[14] House és Wilson kapcsolata is Holmes és Dr. Watson kapcsolatát idézi.[8] Robert Sean Leonard szerint House és Wilson (akinek még a neve is hasonlít Watsonére) eredetileg többet dolgoztak volna együtt, úgy ahogy Holmes és Watson; szerinte House csapata vette át Watson szerepét.[18] Shore úgy nyilatkozott, hogy House neve hódolat Holmes elõtt.[8][19] House házának száma, akár csak Holmes-é 221B.[16]
A fõbb jellemzõkön kívül az egyes epizódokban is felfedezhetõek hasonlóságok a Holmes-történetekkel. A pilotepizód fõ páciense Rebecca Adler, akinek a neve kísértetiesen emlékeztet Irene Adlerre a Holmes-sorozatból.[20] A 2. évad utolsó epizódjában House-t meglövi egy férfi, akit Moriartynak hívnak – Holmes ellenségét szintén így hívják.[21] A 4. évad Kis karácsony, nagy hazugság címû epizódjában House egy Conan Doyle-könyvet kap karácsonyi ajándékként.[22] Az 5. évadjának Öröm a világnak címû epizódjában House egy Joseph Bell-könyvet használ a csapata megvicceléséhez – ez a könyv inspirálta Conan Doyle Sherlock Holmes-figuráját.[23]