Szulejmán gyõzelmi táblája a Vízivárosban, 15431543-ban Esztergomot kétezer gyalogos védelmezte, köztük olaszok, spanyolok és németek. A várat bevehetetlennek tartották, õrsége eleinte hõsiesen harcolt, de alig több mint egy hét után tárgyalásokat kezdett, és a várat átadta az ellenségnek. Ferdinánd parancsára Esztergom vezetõit börtönbe vetették, de hosszabb fogság után ítélet nélkül elengedték õket. Miután Esztergomot 1543-ban elfoglalta a török, az Oszmán Birodalom végvára, és egy több megyényi területre kiterjedõ török szandzsák központja lett. Fontos szerepet játszott Buda védelmében, összekötõ kapocs volt a Dunántúl és Felvidék között, ellenõrizte a Dunát. 1544-ben a szultán hat magyar lelkészt rendelt a városba, hogy gondoskodjanak a megmaradt hívõkrõl. Esztergom török uralma idején folyamatos harcoknak, ostromoknak volt kitéve, amit megsínylett a város és lakossága is. A királyváros nagy része elpusztult, bár a száznegyven évnyi török uralomnak ma is vannak fellehetõ jelei építészetében. A törökök fõleg a várat építették, erõsítették, de emellett jelentõs új épületeket, dzsámikat, mecseteket, minareteket, kupolás fürdõket is emeltek. A törökök 1587-re hidat is építettek a Dunára, ami a készülõ erõdrendszer része lett. Az erõdrendszert 1594-re építették ki. Hasznosították az esztergomi artézi források vizét, mert a mohamedán vallási elõírások által megkövetelt rituális mosdások mellett a fürdésnek is nagy fontosságot tulajdonítottak. Esztergomban, a Várhegy alatti Vízivárosban több török-kori fürdõ maradványait tárták fel. Míg Esztergom török kézen volt, a vármegye székhelye Érsekújvár lett, és a püspöki székhely Nagyszombatra költözött. 1594 április elején összegyûltek a magyar hadak Esztergom visszafoglalására. Május 7-ére Mátyás fõherceg serege körülzárta a várost mintegy 35 ezer katonával, réseket lõttek a várfalon, és 14-étõl folyamatosan rohamozták a várat. 19-én 800 fõs magyar és német csapat indult rohamra köztük Balassi Bálint. A költõ mindkét lábát elvitte egy ágyúgolyó, és 30-án a borbélyok hanyagsága miatt vérmérgezésben meghalt. 29-én a felmentõ török sereg közeledtére, 56 napi ostrom után elvonultak a magyarok. A pápa ezek után pénzt és katonát ajánlott az ostrom folytatásához.