Az Oroszország elleni hadjárat győzelmes befejezése után, 1915 őszén Mackensen megbízást kapott egy Szerbia elleni hadjárat vezetésére. Nagy határozottsággal végezte el ezt a feladatot. A hadművelet során Mackensen egy három hadseregből álló csoportosítást (Heeresgruppe) irányított: a német 11. német hadsereget Max von Gallwitz tüzértábornok parancsnoksága alatt, Kövess Hermann gyalogsági tábornok osztrák–magyar 3. hadseregét, és a bolgár 1. hadsereget Bojadzsijev vezérőrnagy parancsnoksága alatt. 1915. október 9-én Kövess 3. hadserege elfoglalta Belgrádot. A Duna jobb partján október 22-én Bojadzsijev csapatai elfoglalták Prahovót, és október 23-án egyesültek Gallwitz német hadseregével. Szerbiát legyőzték, területét megszállták
1916. augusztus 28-án Románia hadat üzent a központi hatalmaknak, és a román hadsereg megtámadta Erdélyt. A német hadvezetés attól tartott, hogy a Monarchia egész hadserege meginoghat. Erdélyben Arz Artúr altábornagy 1. hadserege felvette a harcot a románokkal, és kitartóan lassította előrenyomulásukat az erősítés megérkezéséig. Mackensen vezértábornagyot Bulgáriába vezényelték, ahol bolgár, török, német és osztrák–magyar egységekből megszervezte a Dunai Hadsereget, amellyel elfoglalta Dobrudzsát és a Duna deltavidékét. Szétverte a románok felmentésére érkező orosz csapatokat is. Október végére Arz tábornok 1. hadserege, együttműködve Erich von Falkenhayn tábornok német 9. hadseregével kiszorította Erdélyből a román csapatokat. Hadserege átkelt a Dunán, és elvágta a visszavonulók útját. 1917 februárjában Románia kapitulált. Mackensen megkapta a Vaskereszt kitüntetés Nagykeresztjét, ezzel az egész világháború során csak két tábornokot tüntettek ki. A megszállt Románia katonai kormányzójának őt nevezték ki, ebben a tisztségben működött a háború végéig.