A történet szerint mechanikus idegenek támadják meg a Földet, és mivel az emberiség képtelen megvédeni magát a szuperfegyverekkel és robotokkal támadó lényekkel szemben, ezért a Holdra menekülnek, hogy ott android sereget gyártva vágjanak vissza a megszállóknak. A robotcsapatok ugyan lelassítják az inváziót, de nem oldják meg a problémát, így a legügyesebb mérnökök megalkotják a YoRHa névre keresztelt, különleges képességekkel felvértezett harci androidokat.
A story 2B harci android, társa 9S, illetve A2 elavult prototípus harctevékenységeit követi.
A szokványos lábon való navigáláson felül egy különleges tárggyal vadállatok idézhetőek meg, melyeket az androidok megülhetnek, valamint bizonyos alkalmakkor egy repülő mech is elérhető az ellenségekkel való harcokhoz. Az előző játékhoz hasonlóan a barangolás közben, bizonyos környezetekben a kamera a megszokott külső nézetes állásából oldalnézetre vált és bizonyos területeken platform-fejtörőket kell megfejteni,
Az androidokat a podjuk, egy repülő robotasszisztens is segíti, mely testreszabható, egyszerű tüzérségi tűztől erőteljes kalapácscsapásokig terjedő távolsági támadásokat eszközölhet. A harcok során a szereplőknek négy különböző fegyvertípushoz van hozzáférésük: rövid kardok, hosszú kardok, karvédők és lándzsák.